Pleiotropní účinky hypolipidemik

Takzvané pleiotropní účinky jsou sekundární účinky léků, které při vývoji nebyly plánovány a které se mohou vyskytovat v podobě neočekávaných přínosů nebo nežádoucích účinků. Pokud jde o hypolipidemika, nejčastěji se hovoří o pleiotropních účincích statinů. Více těchto účinků mají lipofilní statiny, tedy atorvastatin a rosuvastatin.

Protizánětlivé působení statinů

Statiny inhibují HMG-CoA reduktázu, což je klíčový enzym v syntéze cholesterolu. Tento enzym ale také spouští zánětlivou signální cestu přes toll-like receptory (TLR) v cévách, což postupně vede k expresi genu pro inflamazomy, resp. NLRP3 inflamazom, který hraje hlavní roli v zánětlivé signální cestě v cévách. „To potom vede ke zvýšené expresi prozánětlivých cytokinů, které známe a umíme je v krvi identifikovat, a také k expresi cytoadhezních molekul, jako je VCAM-1 a další. Všechny tyto látky se podílejí na zánětu, tudíž statiny, které tlumí HMG-CoA (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzym A) reduktázu, tlumí celou tuto zánětlivou signální cestu,“ popsala prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z II. interní kliniky LF UK a Fakultní nemocnice v Plzni a dodala, že druhou cestou, kterou statin tlumí zánětlivou reakci, je aktivace PXR receptoru, který sedí na endotelových buňkách. Tento receptor aktivuje expresi E-selektinu, jenž působí protizánětlivě, a naopak tlumí expresi cytoadhezních molekul. Podle prof. Rosolové jde o plauzibilní vysvětlení protizánětlivých účinků statinů.

Je ovšem známo, že statiny mají také celou řadu antioxidačních účinků – zvyšují koncentrace antioxidačních enzymů, jako je např. glutathion peroxidáza a superoxid dismutáza, které vychytávají volné kyslíkové radikály, což je velmi důležité pro zdraví cév. „Když se podíváme na klinické studie, najdeme hned několik, které poukazují na protizánětlivé, antioxidační, a dokonce imunomodulační vlastnosti statinů. Například u pacientů s idiopatickými střevními záněty bylo prokázáno, že pacienti, kteří užívali statiny, měli menší progresi onemocnění a méně symptomů,“ uvedla prof. Rosolová. Prokázaly se některé efekty statinů, jako je inhibice aktivace T-buněk a dalších zánětlivých buněk.

Statiny byly v minulosti dávány do souvislosti se zhoršováním renálního poškození a se selháním ledvin. Studie z roku 2022 ovšem prokázala přesný opak – statiny zpomalovaly progresi chronického onemocnění ledvin, a dokonce redukovaly mortalitu. Protichůdné výsledky jsou bohužel u Parkinsonovy choroby. Zde některé práce ukazují určité zlepšení, protože HMG-CoA reduktáza hraje jistou roli v neurozánětu, a její potlačení tedy může zlepšit průběh choroby. Na druhou stranu existují studie, jež ukazují, že nedostatek antioxidantů, resp. koenzymu Q10, jehož hodnota může být snížena při léčbě statiny, naopak progresi choroby zhoršuje.

Důležitou klinickou studií, která ukazuje, že statiny snižují zánět (měřeno snížením hodnoty nejcitlivějšího a nejdůležitějšího markeru – hsCRP – vysoce citlivého C-reaktivního proteinu), je studie JUPITER. Byli do ní zařazeni pacienti ve vysokém kardiovaskulárním riziku, kteří měli zvýšenou hodnotu hsCRP. V průběhu léčby rosuvastatinem došlo k významnému poklesu hodnot hsCRP pod 2 mg/l.

Co se týče dalšího vlivu statinů na cévní stěnu, je známo, že se při terapii statiny zmírňuje endotelová dysfunkce a především se zlepšuje vazorelaxace závislá na endotelu. Bylo prokázáno, že statiny zvyšují aktivitu syntázy oxidu dusnatého (NO), a tedy zvyšují množství NO jakožto vazodilatační látky. Na druhé straně se zmírňuje aktivita NADPH oxidázy a tím se tlumí produkce kyslíkových radikálů. Nicméně úplně nejdůležitějším enzymem v cévní stěně je HMOX1. Tato oxygenáza je obsažena jak v endotelu, tak ve svalovině cév a statiny zvyšují její aktivitu. „Tento enzym má největší antioxidační, antiinflamatorní, antiproliferační a antiapoptotické vlastnosti, a je proto velmi důležité, že jeho aktivita je zvyšována působením statinu,“ zdůraznila prof. Rosolová.

Antigregační a antikolagulační účinky statinů

Statiny snižují expresi cyklooxygenázy 1, což vede ke snížené agregaci trombocytů. Při léčbě statiny se rovněž snižuje hodnota tkáňového faktoru. „Při sledování vlivu statinu na výskyt flebotrombózy bylo zjištěno, že statiny snižují riziko flebotrombózy – nejvíce rosuvastatin,“ řekla prof. Rosolová a doplnila, že se tak děje přes signální cestu aktivace dráhy proteinů C.

Nežádoucí účinky statinů

Nežádoucí účinky statinů jsou neustále diskutovány, velmi často jsou přeceňovány a nadhodnocovány, i když už v roce 2018 vznikl consensus-statement, který problematiku uváděl na pravou míru. „Svalové nežádoucí účinky různé intenzity se v klinické praxi vyskytují, byť mnohdy se těžko specifikuje, zda opravdu vznikly v souvislosti se statinovou terapií, navíc často nejsou spojeny se zvýšenou koncentrací kreatinkinázy. My ale musíme příznaky u našich pacientů respektovat, i když nám to dělá v léčbě velké potíže,“ konstatovala prof. Rosolová. Diagnosticky jednoduchá je nejvzácnější a současně nejtěžší porucha – rhabdomyolýza (též známá jako statiny indukovaná autoimunitní nekrotizující myopatie). Jedná se o extrémní stav, který s léčbou statiny přímo souvisí a vyžaduje intenzivní péči. Pokud se ale jedná o méně specifické bolesti svalů, je otázkou, co je způsobuje. „Když se podíváme na kaskádu vzniku cholesterolu, víme, že statiny tlumí nejen HMG-CoA reduktázu, ale i řadu dalších proteinů, jako je farnesyl nebo skvalan. Tlumí také paralelní metabolické cesty, kde se nejvíce skloňuje koenzym Q10, důležitý antioxidant, který se podílí na beta oxidaci mastných kyselin,“ popsala prof. Rosolová. Podle jejích slov nejsou k dispozici studie, které by prokázaly významný vliv statinů, byť někteří vědci doporučují, alespoň u těžších myopatií, změřit koncentrace koenzymu Q10. Slovenská práce testovala vliv substituce koenzymu Q10 v dávce 50 až 200 miligramů za den doplňkem stravy (léčivý přípravek dosud neexistuje). Ve studii došlo ke zmírnění všech svalových potíží, a dokonce ke zvýšení koncentrace Q10. Není však jisté, jak vysoké dávky by mohly být účinné a v kterém doplňku stravy by bylo vhodné koenzym Q10 podávat. „Roli jistě hraje i placebo efekt. Řada mých pacientů si koenzym Q10 pořizuje třeba na radu lékárníka. A u řady z nich se placebo efekt, nebo přímý efekt, dostaví,“ uvedla prof. Rosolová.

Pokud jde o vliv statinů na funkci jater, jsou závažné klinické následky velmi vzácné a stále platí, že mírné zvýšení jaterních funkcí není kontraindikací léčby statiny. Co se týče zhoršení kognitivních funkcí nebo vzniku kognitivních poruch, zhoršení renálních funkcí, vyvolání hemoragické cévní mozkové příhody nebo katarakty, to vše jsou podle prof. Rosolové nežádoucí účinky, které byly klinickými studiemi vyloučeny.

Statiny a diabetes

V roce 2010 byla publikována metaanalýza studií u pacientů užívajících statiny a byl sledován vliv této léčby na glykemii a výskyt diabetu. Prokázalo se významné, devítiprocentní, zvýšení rizika. Zvýšení bylo nejvyšší při léčbě rosuvastatinem. I ve studii JUPITER byl zaznamenán vznik nového diabetu 2. typu a autoři situaci interpretovali tak, že účinek je závislý na dávce statinu a že vznik diabetu postihuje především pacienty, kteří jsou v prediabetu – jinak řečeno, k diabetu by stejně dospěli. Lze nalézt spoustu teorií. Jednak byla prokázána snížená exprese glukózového transportéru, který má být na povrchu buněk a má vychytávat glukózu a zpracovávat ji dále pro energii buněk. Nicméně u pacientů léčených statiny se zjistilo, že tento transportér má sníženou schopnost putovat na povrch buněčné membrány, a tím pádem se snižuje vychytávání glukózy. Dále je ve hře otázka senzitivity k inzulinu, která se dává do souvislosti s inhibicí biosyntézy izoprenoidu, nebo jsou popisovány poruchy metabolismu kalcia v buňce. „Velice zajímavá debata vznikla kolem otázky, zda diabetes indukují opravdu statiny, nebo nízký cholesterol. Z mendeliánských studií je známo, že pacienti s nízkou nebo nulovou koncentrací enzymu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) nebo s mutací pro HMG-CoA reduktázu mají v organismu nízké koncentrace cholesterolu, a tak i velmi nízké riziko kardiovaskulárních nemocí, ale na druhou stranu mají vyšší výskyt diabetu. Nabídla se tak souvislost vzniku diabetu s nízkou hladinou cholesterolu v organismu a s vyšším počtem LDL receptorů na povrchu buněk – nejen hepatocytů, ale třeba i beta buněk pankreatu,“ konstatovala prof. Rosolová a pokračovala, že druhá teorie, podpořená experimentálními in vitro studiemi, říká, že statiny působí toxicky na beta buňky a tak snižují sekreci inzulinu. Shrnuto, lze přiznat, že diabetogenní působení vysokých dávek statinu existuje, a hlavně u těch pacientů, kteří mají k diabetu sklon. Nicméně není ještě zcela jasné, jakými biologickými mechanismy se tak děje.

Pleiotropní účinky ezetimibu

U ezetimibu byl v klinických studiích prokázán pleiotropní účinek nezávislý na snížení koncentrace LDL cholesterolu, a to snížení zánětu. Např. velká metaanalýza tří randomizovaných klinických studií u téměř 180 000 pacientů léčených statinem v kombinaci s ezetimibem ukázala redukci hodnoty CRP o 28 procent. Ezetimib ale redukuje zánět i intracelulárně – využívá k tomu jiné signální cesty než statin. Některé experimentální studie u krys, kterým byla navozena cévní mozková příhoda, ukázaly, že ezetimib působil protizánětlivě a antioxidačně. Zajímavé výsledky přinesly studie z Japonska. Léčily se v nich osoby s metabolickým syndromem monoterapií ezetimibem a zjistilo se, že tato léčba vedla ke snížení množství tuku v břiše, což autoři měřili pomocí výpočetní tomografie (CT). Také došlo ke zvyšování hodnoty protektivního adiponektinu a po zátěžovém tukovém testu nastalo snížení postprandiální lipemie.

Ezetimib také tlumí expresi genu pro apoB-48, který se tvoří ve střevní stěně, ale také expresi dalších genů ve střevní stěně, které ovlivňují vychytávání a metabolismus mastných kyselin. Ezetimib kromě toho, že ovlivnil lipidy a postprandiální lipemii, snížil také glykemii a hodnotu inzulinu ve 2. hodině orálního glukózového tolerančního testu. Zdá se tedy, že ezetimib je zřejmě vhodný i pro pacienty v prediabetu s metabolickým syndromem a aterogenní dyslipidemií.

Inhibitory PCSK9 a jejich pleiotropní účinky

O této moderní terapii dyslipidemií je z hlediska pleiotropních účinků zatím známo nejméně. Např. studie EVOCATION sledovala post-PCI myonekrózy a vliv hypolipidemik na ně (statiny samotné versus statin s inhibitorem PCSK9). Mezi oběma skupinami nebyl zjištěn žádný rozdíl. Menší studie pak ukázaly, že inhibitory PCSK9 neovlivňují endotelovou dysfunkci ani agregaci krevních destiček. Časem nicméně přibyla data, podle kterých inhibitory PCSK9 nějaké pleitropní účinky mají. Např. subanalýza studie FOURIER podle prof. Rosolové ukázala, že z léčby evolokumabem více profitují pacienti s vyšší koncentrací hsCRP. Jiná práce ukázala, že pacienti léčení alirokumabem a vyšetření PET-CT měli nižší zánět v cévní stěně. „Víme také, že při léčbě inhibitory PCSK9 se mění struktura aterosklerotického plátu – zmenšuje se jádro a zvětšuje se fibrózní čepička. Také bylo zjištěno, že v plátech pacientů léčených inhibitory PCSK9 je zvýšený obsah sirtuinu 3 a kolagenu, což jsou látky, které stabilizují plát a působí protizánětlivě,“ vyjmenovala prof. Rosolová. Enzym PCSK9 upreguluje prozánětlivé látky ICAM-1 a ICAM-2 a první studie ukazují, že inhibitory PCSK9 tlumí tuto expresi. Výsledkem je, že není aktivován endotel a monocyty nejsou motivovány k tomu, aby migrovaly k endotelu a produkovaly další prozánětlivé látky. Jinak řečeno, inhibitory PCSK9 tlumí prozánětlivé vlastnosti enzymu PCSK9. „Dokonce se zjistily i antiagregační a antikolagulační účinky PCSK9 nezávislé na ovlivnění cholesterolu. Podle studií ODYSSEY Outcomes a FOURIER se podařilo dosáhnout snížení rizika flebotrombózy asi o 30 procent. Relativní snížení jde na vrub redukce koncentrací lipoproteinu (a), ale uplatňují se i další cesty, jako je snížení hodnot tkáňového faktoru nebo snížení exprese inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1.

Pokud jde o nežádoucí účinky inhibitorů PCSK9, jsou podle studií srovnatelné s placebem, kromě reakce v místě vpichu. Nebyl zjištěn vyšší výskyt diabetu, katarakty a studie EBBINGHAUS neprokázala ani negativní vliv léčby na mentální schopnosti pacientů. Otevřené extenze studií FOURIER, ODYSSEY Outcomes i EBBINGHAUS rovněž neprokázaly nové nežádoucí účinky.

Kyselina bempedoová 

Nejnovější přírůstek do armamentária lipidologů – kyselina bempedoová – rovněž prokázal pleiotropní účinek v podobě protizánětlivého působení. Studie CLEAR Outcome kromě snížení koncentrace LDL cholesterolu prokázala rovněž významné snížení hodnoty hsCRP po třech měsících o 20 procent. Po šesti měsících se inhibice zmírnila, nicméně protizánětlivé působení bylo stále přítomno. Ovlivněna je signální cesta ATP citrát-liázy, která má prozánětlivé působení. Jejím blokováním se snižuje produkce prostaglandinu E. Kyselina bempedoová ale aktivuje i jiné signální cesty, kterými dosahuje protizánětlivých efektů. „Víme také, že kyselina bempedoová snižuje glukoneogenezi v játrech. Na druhou stranu i zvyšuje hodnoty kyseliny močové, což by mohlo zhoršovat endotelovou dysfunkci, případně zvyšovat krevní tlak. V klinických studiích se to nicméně neprokázalo,“ podotkla prof. Rosolová a dodala, že kyselina bempedoová rovněž zvyšuje cholecystolitiázu, nicméně ve srovnání s placebem jde o rozdíl pouze kolem jednoho procenta.